回眸2018：中国细胞药物启航
点击上方蓝色小字↑↑↑------“干细胞者说”，选关注，即可订阅本科普号。本刊号部分资料来自网络。
静下心来
潜心研究
我们将走的更远
“路漫漫而修远兮，吾将上下而求索。”从基础研究到临床应用还有很长的路要走，但这也是每个新技术都必须经历的过程。
撰文：吃瓜先生
修订：步步先生
曾在一年前，有感于美国FDA批准两个CAR-T细胞药物，有感于中国CDE正式受理细胞药物的IND申请，笔者在此写下了《2017：中国细胞药物元年》一文。
如今，风起云涌的2018年在今夜里即将过去。让我们再回顾这一年里中国细胞药物研发领域的进展情况，兼顾国内外干细胞领域的重大事件。
1全球细胞药物上市情况
先看看全球细胞药物的研发进展情况吧。总体而言，2018年全球CAR-T细胞药物上市方面并没有大的突破，美国FDA只是批准了诺华公司CAR-T细胞药物新的适应症。随后，这两款药物同时获得欧盟批准。而三巨头之一的巨诺公司在2018年仍未赶上诺华和凯特的步伐，其研发的CAR-T药物最快也要到2019年才有望上市。
11月份，英国国家医疗保健体系（NHS）将诺华的CAR-T细胞药物纳入医保，具体定价并未透露。不过可以肯定的是，以英国的精明，谈判价格肯定远低于美国的定价（42.5万美元）。另外，继凯特与巨诺分别与国内的复星和药明成立合作公司后，诺华与西比曼达成合作协议，由后者负责Kymriah在中国的制备，正式布局进军中国市场。
在干细胞药物研发方面，尽管Mesoblast公司早在年初就宣布remestemcel-L（一种治疗急性移植物抗宿主病（aGVHD）的异体间充质干细胞药物）在美国的III期临床试验获得成功，且美国FDA今年批准了59个新药。令人遗憾的是，我们并未能在今年见证该产品获批上市。另外，国内天士力集团和Mesoblast达成合作协议，获得两款干细胞产品在中国地区的开发权，适应症分别为末晚期充血性心力衰竭和急性ST段抬高心肌梗死。而之前，韩国的干细胞治疗药物Cartistem（一种治疗关节炎的干细胞药物）已经在中国市场通过各种渠道陆续有售，至于合规与否不得而知。
在2018年里，中国CDE共受理了36个细胞治疗产品。
（一）干细胞方面
其中，5个为间充质干/祖细胞（MSCs），1个为人肌母细胞，详细信息如下表1。 审评进度方面，前3个细胞产品已经完成药理毒理、药学和临床资料方面的审评。当然只是注册申请受理，笔者预测，相应企业正在根据CDE审评意见补充相关资料。后3个产品由于受理时间较短，尚未启动审评。受理的干/祖细胞药物适应症分别是：牙周炎如慢性牙周炎所致骨缺损、移植物抗宿主病、膝骨关节炎、慢性创面（糖尿病溃疡等）、溃疡性结肠炎。
表1：5个注册申请受理的干/祖细胞药物
（二）免疫细胞方面
在CDE自2017年以来受理的41个细胞治疗产品中，7个已经获批临床，均为CAR-T细胞。其中5个的靶点为CD19，另外2个为BCMA（南京传奇和恒润达生的CXSL1800063）。在2017年受理的5个细胞治疗产品中，3个获批临床，比例为60%。11月份，恒润达生和复星凯特均宣布正式启动临床试验。另外，CDE于近日公布了《CAR-T治疗淋巴造血系统恶性肿瘤的临床试验设计原则》，为相关企业开展合作临床研究或注册临床试验提供重要指导原则。
回顾2018年，细胞药物研发整体形势一片大好，但同时也遇到一些挫折。9月初，国内首例CAR-T疗法诉讼（患者家属状告徐州医科大学附属医院，其患者死因不得而知），揭开了CAR-T细胞治疗领域乱象的冰山一角。国内从事CAR-T细胞研究机构众多，其中很多都是自主发起的，在细胞制备工艺及资金保障等方面令人堪忧。如果说，医疗机构开展CAR-T细胞临床研究漏洞不少，还情有可原的话。那么，9月底的一桩事件给CAR-T药物研发敲响警钟。阎火研究的一则报道，剑指南京传奇临床数据涉嫌造假，其母公司金斯瑞的股价应声下跌。尽管后来，阎火研究被指做空，金斯瑞也立即做出辟谣回应。然而，苍蝇不叮无缝的蛋。这则新闻，会不会给一路高歌猛进的南京传奇的前途蒙上阴影呢？
不管怎样，中国的细胞药物已经在跌跌撞撞中启航了。
3细胞临床研究有条不紊
干细胞具有特殊性，除了按照细胞药物申报注册，研究者发起的临床研究是探索干细胞临床应用可行性的另一条重要路径。
自2015年《干细胞临床研究管理办法》实施以来，卫健委先后公布了2批干细胞临床研究备案基地。然而，今年并未公布第3批。在临床研究项目备案方面，继去年8个项目获得卫健委备案后，今年先后2批共计26个项目获得备案（第2批为12个，第3批为7个）。
涉及的细胞种类包括：胚胎干细胞衍生细胞、神经干细胞、各种来源的间充质干细胞（脂肪、脐带、骨髓）、支气管基底层细胞。涉及的治疗方式包括：细胞单独使用、细胞联合材料使用，细胞联合药物使用。涉及的细胞来源：自体和异体。在这些项目中，iPS细胞临床研究是缺席的。
目前来看，基地数量远大于备案项目数量。很多三甲医院对干细胞临床研究还很谨慎，即使有这个资格也并没有开展。当然，更有一些很奔放的医院，一直在从事干细胞临床研究甚至临床治疗，经常通过不良媒体大肆报道，但从未进行临床研究项目备案，甚至不在备案基地之外，动辄宣称案例过万。
值得一提的是，我们的邻居日本。借助诺奖得主山中伸弥的光辉加持，继2014年首次开展iPS临床试验以来，日本今年先后批准异体iPS细胞应用于心肌损伤（日本启动全球首例 iPS 细胞心脏病临床治疗！）和帕金森氏综合征（诱导多能干细胞治疗帕金森，日本实施全球首例临床试验）的治疗。其中，首例帕金森氏综合征患者于11月9日接受治疗。另外，庆应大学于11月13日向厚生劳动省申请开展iPS应用于脊髓损伤的临床研究（日本诱导多能干细胞（iPSC）治疗脊髓损伤临床试验提交申请），预计明年获批并开展。日本在iPS临床应用方面正一步一个脚印的向前推进，在该领域处于全球绝对的领先地位。
最后提一下基因治疗。越来越多的同时用到干细胞和基因治疗技术。今年，BlueBird公司的LentiGlobin产品获得欧盟受理，用于地中海贫血的治疗。LentiGlobin是通过慢病毒载体将编码血红蛋白的正常基因转入造血干细胞，并回输到患者体内，是干细胞和基因治疗技术的双剑合璧。
今年还有一项研究，可以通过转入4个基因的方式，将其他细胞在体重编程为皮肤干细胞并修复皮肤损伤。虽然该项技术的临床应用前景仍有待商榷，但为再生医学指出了除纯细胞回输还有别的思路。
细胞和基因治疗都属于生物医学研究的前沿领域，伦理方面不容小觑。在2018年底，又飞出一只黑天鹅：贺建奎冒天下之大不韪，在胚胎细胞期做基因编辑，并且基因编辑婴儿诞生，这是伦理学大忌。因为是可以遗传后代的，不确定因素太多了，风险明显大于收益。CCR5基因的功能尚未十分明确，是否还有其他功能并不知晓。据后期报道，贺建奎是并未掌握基因编辑技术，并未能很精准修改CCR5，如果修改了了非目的基因，那更是可怕的事情。
细胞治疗相关企业也要引以为戒，在技术研发时一定恪守相关底线，不要打开潘多拉魔盒，造成不可挽回的影响。细胞治疗，患者利益应是首位的！我们相信未来会有更好的创新医疗技术， 但必须敬畏伦理， 敬畏生命！
— END —
作者：吃瓜先生
本文由干细胞者说特邀作者“吃瓜先生”著文，“吃瓜先生”是细胞药物研发资深人士。
干细胞者说
- 科普 情怀 责任 -